Les leucémies aigues myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes caractérisées par la prolifération excessive et incontrôlée de « blastes » leucémiques, bloqués à un stade précoce de leur différenciation. Alors que les traitements de première ligne sont hautement efficaces pour éradiquer la majorité des blastes leucémiques, une population résiduelle de cellules résistantes aux traitements est responsable de l’apparition des rechutes rapides, pour lesquelles aucun traitement n’a actuellement démontré une efficacité significative. La chimiorésistance est un élément majeur du mauvais pronostic global des LAM et réside dans cette sous-population rare de cellules souches leucémiques (CSL). Décrire et comprendre le comportement de ces cellules leucémiques résiduelles et chimiorésistantes est le thème principal de notre équipe et nous souhaitons mettre en évidence des cibles thérapeutiques innovantes visant à détruire ces cellules responsables de la rechute.
Les travaux récents de l’équipe ont confirmé le caractère très minoritaire des CSL et leur hétérogénéité phénotypique dans des souris immunodéprimées NOD/LtSz-scid IL2Rγchainnull (NSG) auxquelles sont injectées des cellules primaires de LAM. Plus récemment, nous avons caractérisé exhaustivement la maladie résiduelle in vivo post-cytarabine avec ce même modèle de « Patient-Derived Xenograft » (PDX). Notre hypothèse actuelle est que ces cellules présentent une flexibilité exacerbée aux niveaux métabolique et énergétique, intrinsèque et/ou dépendante de leurs relations avec les adipocytes et les cellules stromales au sein de la niche hématopoïétique, ce qui leur confère une balance redox spécifique et régule leur capacité de résistance aux thérapies.
En utilisant ce modèle in vivo robuste pour étudier la réponse thérapeutique dans des conditions proches de celles de la clinique, et des techniques de cytométrie de flux, de biochimie et biologie moléculaire, transcriptomique et fluxomique, nous étudions la fonction cellules souches, les voies de signalisation régulatrices, le métabolisme central, énergétique et oxydatif, les fonctions des mitochondries des cellules résistantes à d’autres agents génotoxiques (anthracyclines), agents différenciants (ATRA, vitamine D), inhibiteurs métabolique et de la mitochondrie (metformine, phenformine, etomoxir, 6ANA…) ou autres agents ciblés (bortezomib, AKTi, inhibiteurs de la mutation IDH…).
Fanny Granat, enseignant-chercheur de l’ENVT, appartient à l’équipe METAML. Elle est impliquée dans un projet de recherche qui étudie le rôle du dialogue métabolique et du métabolisme systémique dans l’adaptation mitochondriale et la résistance thérapeutique des cellules de LAM (https://www.crct-inserm.fr/role-du-dialogue-metabolique-et-du-metabolisme-systemique-dans-ladaptation-mitochondrial-et-la-resistance-therapeutique-des-cellules-de-lam/).
Fanny Granat, enseignant-chercheur de l’unité pédagogique de biologie médicale à l’ENVT
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